如何看待连续无创血糖监测技术路线?NIR,MIR,Raman?

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 1941年,有创血糖仪开始出现在人们的视线当中。1982年,首个手腕式无创血糖仪出现。然而,30多年后的今天,只有一款无创血糖仪通过了 FDA 的认证,但是早已停止生产了,仅有几家通过了 CE 认证,他们产品的准确性也不算严格达标。

目前,产业公司诸如雅培、美敦力和德康的血糖监测产品线中都还只有通过将传感器植入皮下,来进行连续血糖监测的微创血糖仪。

微创血糖监测设备至今也没有得到广泛的应用,制约其市场空间的原因主要有两点:
 
植入物会引起机体的过敏反应,即使植入物的生物相容性甚好,其表面也会在较短时间内形成一层蛋白质覆盖层,引起测量结果的不稳定性,因此患者需要定期更换植入物;

在人们在肢体活动过程中,植入物可能脱离原来的位置,引起测量结果的不准确。
 
我们先来了解一下背景知识。目前主要有两种有创方式来测量血糖含量:一种是我们在医院里抽取静脉血,使用生化检测仪来检测静脉血中的葡萄糖含量;另外一种是使用家用血糖仪,测量指尖毛细血管中的血液,利用电化学方法测量其葡萄糖含量。

大家注意,毛细血管中的血糖含量并不等于静脉血中的血糖含量。家用血糖仪通过自我矫正的方式来降低其中的误差,所以我们在家里测量的毛细血管的血糖含量,和在医院中测量的静脉血的血糖含量差异是可以接受的。

而无创血糖,是无法通过与血液直接产生化学反应来测量血糖的,均是通过间接的方式,计算出血糖含量。因此理论上,无论无创血糖仪测得有多准,也不太可能替代传统的直接测量方法。

接下来,再来分析无创测量血糖的难度在哪里?我们可以通过对比无创测量血氧含量及血糖含量这两个指标的异同来进行剖析。大家平时应该都测过或至少看过别人测量血氧含量,将测试人手指上夹上一个夹子似的传感器,准确的检测结果容易便可以得出,这是为什么呢?

主要有以下几点原因:

血氧含量是通过检测人体血液中载有氧气的血红蛋白与没有载有氧气的血红蛋白的比例计算出来的,这两种血红蛋白的颜色并不一样,很容易区分;血红蛋白只存在于血管中,并且在血管中有规律的进行体内循环,容易被检测到;正常人的血液中,血红蛋白含量非常之高,达到14%,即每100ml血液就有14g的血红蛋白。

我们再对比看看血液中的葡萄糖又有哪些特点:血糖在可见光波段是没有颜色的,不容易分辨;
糖在体内的分布并不集中于血管当中,其分布在细胞内、细胞外,血管内,并且每个组织中的葡萄糖含量都还不一样,因此,单单检测血管中的葡萄糖含量会被其他组织中的血糖所干扰,更甚,血糖的浓度还会随着身体的状态进行变化;葡萄糖在血液中的浓度非常低,同样的100ml血液,有14g红细胞,而血糖仅有0.1g,低血糖发生时,血糖含量能降低到正常值的一半;

血糖和体内的许多其他化合物的化学结构是类似的,某些化合物在血液中还会与血糖相结合,比如白蛋白,这将会干扰血糖的检测值。

相信通过对比,大家已经可以看出无创连续血糖监测在技术上得到真正的实现是非常复杂的了,需要高水准的多学科团队配合进行研发。
 
那么到底有哪些技术路线可以实现呢? 

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 无创血糖监测技术路线分析技术路线之一近红外、中红外光谱技术
 

 
首先来了解一下光谱学的基本原理。

请看上图,光波拥有不同的波长,我们平时熟识的无线电波、微波、红外线、可见光、紫外线、软X射线、硬X射线、伽马射线其波长是递减的,频率和单光子的能量是逐渐递增的。

而光谱技术,就是通过测量一种物质与各种不同波长光波间的互动关系,来测量该种物质的浓度。

物质在和不同波长的光进行反应的过程中,有可能会吸收它,可能会反射它,也有可能吸收后发出不同波长的光,每个物质的光谱特性都有所不同。

那么我们通过研究某一个物质在不同波长下的反应特性,就可以得到它在某一波段光波下的特异性光谱特征。通过发射特定波长的光波,再利用传感器接收反射回来的光波,对比某一物质的特异性光谱,我们就可以测量到该物质的含量了。

光谱技术是无创血糖测量中常用的一种技术。其中,葡萄糖在近红外(600nm-2500nm)和中红外(2500nm-16000nm)照射下的光谱特征最为明显,而这两个波段下的光波是无法穿透人体的大部分组织的。因此,我们通常通过测量组织反射回来的光波光谱,而不是穿透组织的光波光谱来测量人体内的血糖含量。

近红外的优势是其组织穿透力强于中红外,缺点是葡萄糖对近红外的光谱特异性没有中红外强。

中红外被誉为光谱中的“指纹”,特异性强,但由于中红外对发射装置要求高,而且基本不能穿透人体组织,所以中红外目前在无创血糖监测领域没有过多进展。
 
而近红外目前则是无创血糖监测领域探索最多的技术路线之一。

接下来,需要介绍一下在近红外技术路线下,进行无创血糖监测仪研发时会遇到的常见困难:
传感器接收回来的、与血糖相关的光谱信号强度较弱;


组织中有很多其他干扰因素,会产生与葡萄糖类似的近红外光谱,对葡萄糖的检测精度造成影响。为了提高精度,研发人员需要通过复杂的数学运算,控制不同的变量。这些不同的变量包括但不限于血液脱水程度、温度、光源射入角度、光射入的具体位置、光在组织内穿透的深度、血液中的其他化学结构与血糖类似的化合物、人体电化学平衡状态、皮肤压力等;

近红外的血糖测量结果很难与现有标准进行比较。人体中毛细血管、组织间隙中、静脉中的葡萄糖都会对近红外产生特异性的吸收光谱。由于组织间隙中的葡萄糖浓度更高,其近红外光谱的信号最强,所以目前用近红外测量出的血糖浓度大部分是组织间隙中的血糖贡献的,而现有的家用血糖仪测量的是毛细血管血糖浓度,医院通过生化分析仪测量的是静脉中的血糖浓度,这三者比较起来,相互都存在差异。

在近红外光谱技术路线上,我们找到目前获得了 CE 认证的两家公司,分别是:
 
Biocontrol Technology 公司利用近红外光谱技术研发的 Diasense,虽然成功拿到了 CE 认证,但其1994年在 FDA 的510(k)审核当中没有成功通过。
 

 
中国上市公司京东方近期投资的以色列无创血糖检测公司 CNOGA 的产品同样也获得了 CE 认证。其在2008-2012年间进行了临床试验,设备通过四个 LED 光源,发送波长600-1150纳米的光谱通过手指,在光通过人体组织的时候,有些被吸收而改变颜色。影像部件会及时检测出那些改变颜色的信号。通过处理器和 CNOGA 的专利算法,对多达680亿个色彩组合进行分析。公司最新估值2.17亿美元。
 

 
另外,Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300也为近红外式便携式检测仪,以电池为能源。测试时,患者只需将手指放在红外传感器上数分钟,即可得到结果。
 
技术路线之二拉曼光谱

拉曼光谱的技术原理是,通过可见光及近红外光照射组织,获取与入射光频率不同的散射光谱,从而进行分析以得到分子振动、转动方面信息。

目前 MIT 有团队在实验中显示了该光谱与血糖拥有良好的相关系。
 

 
MediSensors C8

美国 MediSensors 公司的 C8 血糖仪采用拉曼光谱法连续测量血糖,于2012年成功获得 CE 认证,还将继续申请美国FDA批准。。美国C8 MediSensors公司的血糖仪采用光学方法(拉曼光谱法)连续测量血糖。该设备用一根腰带紧贴皮肤束在腰间,工作时仪器将一束单色光照射皮肤,并检 测返回的频谱。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至病患的智能手机。病人可以访问历史长达4个月的测量记录,并将数据下载至计算机,与人共享读数。 C8 MediSensors光学血糖仪也可用于设置低或超高血糖阈值,同时设置声音和振动警报。
 
公司融资1900万美元,其投资方包括 GE 。融资后不久,CEO和CTO相继离开公司,耐人寻味的离职。
 
C8公司2009年的一篇论文中提到其血糖仪的准确性的克拉克错误网格分析(CEG)结果为92%的临床准确和良性误差。
 
技术路线之三经皮透析技术
 
 
 
Cygnus GlucoWatch

美国加州的 Cygnus 公司采用的就是此类技术,其也是目前为止美国 FDA 通过的唯一一款无创血糖检测仪,于 2001 年通过 FDA 。

他的产品 GlucoWatch 是一款手表式的检测设备,通过给皮肤施加微弱的电流,将葡萄糖从皮肤下提取出来,进行检测。

血糖仪的背面通过一层凝胶垫与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极,使用时电路接通,产生一股微电流通过人体的皮肤。皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负两个电极运动,而组织液中的葡萄糖分子会被带电离子“裹夹”着一起运动,进入凝胶。

手表式血糖仪通过测量葡萄糖分子与凝胶中一种酶(葡萄糖氧化酶)的反应程度,就可以计算出当前的血糖水平,测量结果在“手表”屏幕上显示出来。

这条技术路线存在以下几点问题:

把血糖提取出来的电流强度足以对皮肤造成损伤;

设备检测准确度并不高,FDA 仅批准其为血糖监测的辅助设备,建议和其他主流血糖仪一起使用,该设备对低血糖患者并不能起到实质性的预警作用;

从皮下抽取血糖难度很高。人体本身是抑制如葡萄糖这样对人体代谢起重大作用的能量物质从皮肤渗透出去的,因此抽取葡萄糖本身,机体就会产生相关的连锁反应,从而让测到的葡萄糖含量不再准确。

事实上,该产品已经停止生产了,公司破产,随后被 Animas 并购,而 Animas 于2005年被强生收购。
 

 
Echo Symphony无创血糖仪

美国上市公司 Echo Therapeutics(ECTE) Symphony 血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液的连续监测葡萄糖的方法。

基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面,将角质层磨去,到达接近真皮的程度,形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置,将皮下组织液持续吸出来,测量其中的葡萄糖浓度。得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机。

该产品可连续采集动态血糖数据,每个传感器探头使用寿命约24小时,主要针对住院患者使用。2013年,公司裁员30%,并叫停其产品在 FDA 的报证过程。
 

 
纹身测量血糖

前段时间盛传的通过纹身来测量血糖也是走的这个技术路线。
 
技术路线之四眼部测量技术
 

1. 偏振光光谱:测量角膜与虹膜之间的房水血糖浓度

偏振光光谱是利用葡萄糖对偏振光的旋转效应,测量葡萄糖的浓度,主要用于通过测量人眼中角膜与虹膜之间的房水葡萄糖浓度来测量血糖。也有人用该方法测量人体组织中的葡萄糖,但是效果较差。

这条技术路线的研发难点总结如下:
房水中的血糖含量对偏振光的旋转角度是非常非常微弱的;房水中的血糖浓度相比血液中血糖浓度变化要延迟45分钟,这对于低血糖发生的检测是很难适用的;房水有前房水(小于200ml)和后房水(前房+后房水有300ml),中间被虹膜隔开了一部分,也就是说入射光系统的差异将导致测量的结果有可能导致测量到的葡萄糖浓度有可能是前房水的葡萄糖浓度,也有可能被后房水中的葡萄糖给干扰。


2. 通过测量视网膜血管的血糖含量测量血糖

这条技术路线的研发难点总结如下:
为了保护眼睛,只有非常有限的光能被射入眼睛;为了测量视网膜的血管血糖含量,光必须穿过房水和眼睛的其他结构,房水中的葡萄糖含量将影响最终的测量结果,而其他眼部结构将形成对光的散射作用,影响测量结果。


3. 通过眼泪葡萄糖含量测量
 

 
Google无创血糖隐形眼镜

由于过去,人们可以通过尿液来指示高血糖(注意:低血糖通过尿液的检测是检测不出来的),大家自然会想到用眼泪是否也可以测量出血糖,Google 和微软在这个领域的研发采用的就是这条技术路线,通过隐形眼镜来测量眼泪中的葡萄糖含量,从而检测血糖含量。

但是有研究显示,血糖含量与眼泪中葡萄糖的含量相关性很弱,同时眼泪的生成、蒸发的不稳定性都会影响测量的准确度,隐形眼镜还会受到眨眼的干扰。
 
技术路线之五热量及多参数间接计算技术 
 
该技术路线利用热量及多个参数,采用多种传感器,间接计算出血糖值。 
 
北京三联永汇医疗科技有限公司与清华大学精密仪器系一起进行无创血糖仪的开发工作,检测速度小于一分钟(约50秒);体积、重量相当于一部 iPhone4 手机。
 
2008年研制出第一样机,至2011年10月,第三代样机开发完成,之后公司开始进行产品成套工业化设计阶段。2013年成功融资3000万,并完成了 PAD 版整机测试,据说开始进行临床验证。但随后一年内没有公开报道信息,情况不明。
 

 
U糖无创血糖监测仪

U糖是OEM三联的产品,发布用的是其第一代的原型机。这里值得一提的是,U糖是国内首个发布无创血糖连续监测的企业,2014年对外发布,但因其并未通过CFDA审核,很快就停止对外出售了。

这款产品利用能量代谢守恒法,需要在标准温度27℃-29℃的环境下才能保证结果的准确性,对外界因素的要求太高。
 


 
Integrity GlucoTrack

以色列Integrity Applications公司的GlucoTrack(中文名“唐无忌”)无创血糖仪,在2014年获得了 CE 认证。

GlucoTrack 由一个带触控屏幕的主机和一枚个人耳夹组成。检测时,只需将耳夹夹于耳垂,等待约1分钟就可以知道血糖结果。这款设备的检测原理是通过测量超声波、电磁以及热量的变化,来计算血糖浓度。

2017年5月,享投就投团队在以色列拜访了其代工厂,也看到了这家公司的产品,已经形成量产。
 
技术路线之六其他光谱技术

太赫兹光谱(Terahertz Spectroscopy):其波长略微高于中红外,这个波长的光对含量较高的物质具有较好的光谱特异性

散射光光谱:利用光在组织中的散射特性测量血糖

以色列一家公司 Orsense 尝试通过将指尖血液循环暂时阻塞的方式,观察期散射光谱的方式测量血糖,但是其主要研发负责人在2014年似乎已经转变了研发方向。
 
技术路线之七其他身体代谢物

唾液

研究表明,唾液中的葡萄糖含量与血糖含量的相关性较差。

呼出气体、声音

人们还尝试过通过呼气中的丙酮含量所带的来测量血糖,这个技术路线和尿液测血糖存在同样的问题,就是无法检测出低血糖。也有人申请过通过测量声音的变化来测量血糖的专利。

技术路线之八其它

脉搏血氧测量、脉搏波测量、核磁共振、微波光谱、皮下放置“报告分子”测量、射频/电阻测量等。

至此,我们已经分析了目前市场上比较受到关注的无创血糖测量技术路线及公司。

参考资料

1.The Pursuit of Noninvasive Glucose: “Hunting the Deceitful Turkey” by John L.Smith
2. 其他互联网公开信息
 
 
 
 

包锞炜 - 指点江山,激扬科技,科技有担当,知识有力量

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补充下吴寒先生所谈到的第一张图中其他公司的技术路线:
 
InvernessMedical Technology 的LifeGuide System,亦为一种皮下间质液型血糖仪,测试样品采集不用通常的手指法,而是通过手臂采集。
 
LifeTracSystems的SugarTrac,为无创红外频谱分析型,此装置插在耳道上,并向鼓膜发射不同波长的红外光,然后,将不同波长的反射信号进行分析、计算,从而求出血糖值。设计者认为鼓膜微循环系统具有更多的血糖特征,故此,希望从鼓膜采集到的信号,能更精确地反映血糖值。
 
MegneticDiagnotics 的Multi-analyte Meter,设计者试图用一种类似磁共振成像原理的装置,对手指、手臂或其他部位采集到的体液,用射频及磁场对体液中的分子进行分析。但目前仅处于试验室研究阶段,公司未宣布何时能进展到临床试验阶段。
 
OptiScanBiomedical公司另辟蹊径,设想利用糖分子在外界温度改变时的特征,来测试血糖。他们采用一个小型快速降温装置放在皮肤上,试图测出血糖值。目前也处于试验阶段,未见有新进展。
 
国内的无创血糖仪研究
 
较突出的有清华精仪系的唐飞、王晓浩、王东生团队,以三联公司为融资主体,也就是U糖OEM后盛大发布并快速召回的产品来源,有知情人士指出,三联公司可能拿了2000多万的投资,但没有公布细节。
 
该团队的血糖监测技术是基于代谢热整合法——采用温度传感器、红外传感器、湿度传感器和光学测量装置,通过测量人体代谢产生的热量、血液流速、血氧饱和度,利用人体代谢产生的热量是血糖浓度、供氧量的函数,推算出血糖浓度。
 
曾经有资料显示其在解放军301医院进行过临床试验,从已有的实验数据来看,测试结果与医院用大型生化分析仪测得的血糖值的相关系数达到了0.856。然而需要注意的是,该技术对测量时人体状态要求较高。根据已公开发表的文献,该设备第一次进行临床试验时,相关系数只有0.4。研究人员认为主要原因是实验时间在冬季,室内外温差较大,病人测量时没有处在热中立带状态。另外,病人进入医院后一直在走动,没有休息,因而状态不稳定。
 
国内近红外无创血糖研究
 
 
国内首屈一指的近红外无创血糖研究团队应该是天津大学徐可欣教授团队,团队研究方向:基于近红外光谱的组织成分无创检测技术、组织光学及光谱仪器开发、光谱检测在食品安全、环境监测、医疗上的应用。
 
基于光谱的组织成分无创测量的难点之一在于活体测量过程中测量背景变动大且无法预知,2006年,提出了解决基于光谱的组织成分无创测量这一难题的创新方法一一浮动基准测量法。浮动基准测量法通过建立适宜的测量基准,有效地扣除仪器漂移、人机接口改变、皮肤表面特征改变等一系列的测量背景变化,提高了测量信号的信噪比。具体地,浮动基准测量法将建立与被测位置相关联的位置基准、波长基准,乃至建立包含多维影响因素的基准空间,通过有效的数学解析,将测量信号与基准信号比对,精确地提取出与组织成分浓度相关的信息。浮动基准测量法将有望实现高精度的人体无创血糖或其他成分测量。在此方向的研究获得了863计划科技攻关项目、国家自然科学基金重点项目和多项面上项目的支持。
 
天津大学精仪学院生物光学与光谱应用实验室于2000年建立,教师、博士后、博士生、硕士生、工程师60多人,这些应该都是近红外无创血糖的领路人了吧,期待着突破和创新,然而仅仅依靠专业学术团队还是需要很长的时间有进展,希望各领域的人一起加入到这场攻克近红外无创血糖的战役中。

近红外无创血糖.png

 
在中国知网搜相应论文倒是有不少天津大学的论文,但是国内好像没有一家企业做第一个吃螃蟹的人,我知道近红外无创测血糖很困难,然而正是因为不易,所以笨笨的我们才有机会去坚持。对于这项挑战,近红外科学家和资本的力量绝对乐于接受,只要让科学家有新发现,投资人获得巨大利润,有谁能想到比近红外无创血糖更令人兴奋的近红外科学议题?所以的生命都相互联结,我们共穿同一件近红外命运的外衣。
 
 

包锞炜 - 指点江山,激扬科技,科技有担当,知识有力量

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以色列Cnoga公司成立于2004年,是一家创新型无创医疗设备研发公司,由Yosef Segman博士创办,其总部位于以色列海法区北部工业园,并在中国上海、常州和巴西设有子公司。传统的血液检测需要从手指或其他部分利用针管采血,这样会产生伤口从而存在感染的风险,并且不利于患者在家自行检测,而Cnoga研发了一种无创式血液检测技术可以妥善的解决这个问题。Cnogo设计出一种光信号检测装置,即利用发光二极管发出从可见光到远红外光的连续光谱穿过手指尖,然后用特制的摄像传感器检测这些光信号。因为光在穿过指尖的时候,有一部分光线会被吸收,所以分析穿过手指的光线就能计算出大量血液信息。
 
而京东方(BOE)已经向以色列Cnoga公司投资5000万美元,并获得其约23.81%的股权。本轮投资之后,以色列Cnoga公司估值达到了2.17亿美元。京东方所获得的股份是新发行的,并非公司原有的股份。其实此前Cnoga已经在中国得到大笔投资,并且已经在中国境内合作开发产品。2014年11月,Cnoga从道富资本(Go Capital)获得了1250万美元的投资。2016年9月,Cnoga参加了2016中国·普陀国际生命健康创新创业大赛,并在大赛上获得三等奖,现场与与舟山市普陀区招商局局长胡学明签约。此次获得京东方的5000万美元投资是Cnoga公布的第二笔投资。有消息指出,此次交易还包含双方签署在中国联合营销Cnoga的产品和在专业医疗市场开辟新的产品线协议的迹象。
 
本次投资也是继京东方2.5亿元收购明德医院、与美国第五位的医疗服务集团Dignity合作、与IBM签署联合开发健康管理大数据平台、32亿元建设合肥数字综合医院项目后,在健康医疗领域的又一次动作。
 
而且在2017年10月10日京东方在全景网投资者互动平台上回答投资者提问时介绍,无创血糖仪可让糖尿病患者随时随地进行无痛检测,无需忍受扎针之痛,是血糖检测方式的革命性创新。
公司称,该产品于2017年4月5日通过中国CFDA认证,当前正在全国各大三甲医院全面进行测试,预计今年下半年即可面市。并称该产品于2017年4月5日通过中国CFDA认证,当前正在全国各大三甲医院全面进行测试,预计今年下半年即可面市。
 
不如预测一下一个小小的无创血糖仪给京东方带来多少利润?中国糖尿病患者有一亿人,血糖异常的人有3亿人,如果30%的血糖异常的人购买,每台500元利润,总利润500亿,或者我们看看高科技的魅力,京东众筹本来只想着10万,没想到一不小心接近130万了。。。。。。

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当然不管怎么说,无创血糖仪的面世,无疑是广大糖尿病患者的福音!中国需要类似的科技创新的企业,来改变人们的生活,造福人民,造福世界。
 
 
 

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