将NIR引入制药领域的Emil说:是时候更新指南和规则了!

包锞炜    2019-01-29


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Emil W. Ciurczak自1970年以来一直在制药行业耕耘,他服务过Ciba-Geigy,Sandoz,Berlex,Merck和Purdue Pharma等公司,专门从事分析设备的方法开发。 1983年,他将NIR光谱学引入制药应用,如今他通常被大众认为是最早在药物制造和开发中使用过程分析技术(PAT)的人之一。以下为Emil W. Ciurczak的口述。
 
2018年10月,IFPAC会议在意大利科尔托纳举行,其中有一个关于更新一些指南和规则的全体会议,其中有一个是美国FDA的自2004年开始的PAT指南,我们很高兴得知这个概念已经持续了一段时间,但技术的进步比过去15年的法规要快得多。
 
令人振奋的是,ICH( International Council for Harmonization ),特别是FDA(Food and Drug Administration)和EMA(Food and Drug Administration)都认识到PAT / QbD和近红外光谱(当然还有化学计量学)在此过程中扮演着重要角色。然而,在他们目前的指南某些部分,显示了对HPLC方案的依赖性。具有讽刺意味的是,就在不久之前,在20世纪70年代早期,FDA强烈反对HPLC产品的发布。现在,它是“方法之王”。对于大量的参数,这方法的确很好,但对于其他应用而言,并非如此。
 
例如准确度和精度这些常见的名词以及被定义了很多年了:准确性仅表明分析结果与公认值的接近程度(从明确定义的参考方法中收集)。用于确保接近度或方差的统计方法也是明确定义的。精确度或可重复性也是从滴定到称重到颜色匹配的既定参数,这里几乎是没有争议的。
 
有一些定义/参数虽然从定义和计算方式来看非常合理,但确实很少被需要,并且还是时间和成本的负担:检测限(LOD)[来自ICH Q2(1)]是湿法和光谱法中的常见参数。它对稳定性或临床工作至关重要,但在剂型分析中几乎没有必要。除非分析师进行稳定性测试,否则API的成分含量通常高于5%。事实上,即使是近红外仪器制造商也会承认,对于某些方法(混合均匀性),不到1%的API是不合适的;这时候应用技术类似光诱导荧光之类的仪器会更好。所以通常在0.01-2%的范围内LOD,通常不是一个有用的参数。
 
定量限(LOQ)通常是LOD的倍数,定义为可在准确度和精度范围内测量的最低量。同样,由于API的含量级别通常在5-50%范围内,因此LOQ是一个不必要的参数来确定。然而有一些参数让人们想破大脑也没办法,因为这是直接从HPLC“借用”而没有考虑NIRS相对于色谱法的差异。
 
在色谱中,将标准品称重(4-place analytical balance)到容量瓶中(约0.1%精确度),溶解在所用波长(通常为紫外线)不可见的溶剂(例如水或甲醇)中,并测量在一个精确宽度(0.1到1.0厘米)的比色皿中。因此,在这种情况下,通过简单地进行连续稀释来制作标签50至150%的校准曲线是合理的要求。该图非常精确地显示了对API水平的光谱响应。
 
在NIR分析中,API的值由参考方法确定,当然也包括其误差,;基质强烈吸收90%的光谱;并且样品是强烈散射的,因此光程是不一致或未知的。光谱响应不仅仅是由于API。在某些情况下,人工范围并不简单或甚至在某些情形下是不可取的。引用EMA文件:
 
“线性 - 定量NIR方法通常试图证明NIR光谱响应与感兴趣的性质之间的线性关系。尽管所有NIR应用都不需要证明线性响应,但所选择的模型(无论是否是线性的)应该恰当地表示关系。 NIR方法中线性度的验证可以通过检查NIR光谱响应与感兴趣特性的实际或可接受值的关系图来完成。许多统计方法可用于评估线性关系的拟合优度。其他适用的统计数据和图形方法可能是适当的。相关系数R可能不是线性度的信息量度。 (Pearson)相关系数的平方是通过等式充分建模的数据变化的分数来度量。线性度取决于校准方程的标准误差(以及参考方法)和校准数据的范围。因此,尽管非常接近1.00的值,例如0.99或更大,通常表示线性关系,但较低的值不能区分线周围的非线性和可变性。
 
要记住的是,浓度和响应之间关系的正确术语是“校准曲线”,而不是“校准线”.R或R2可以通过人工延伸运行来操纵从而成为“更好”的值。
 
“范围 -  NIR方法的指定范围取决于具体应用。该范围通常通过确认NIR方法在应用于NIR测量的极限范围内的样品时提供合适的测量能力(准确度和精确度)来建立。必须使用控件来确保不接受验证范围之外的结果。在某些情况下,可能无法或不希望延长验证范围以包括在验证范围之外的样本可变性。扩展NIR方法的范围需要在扩展的范围内展示合适的测量能力。可以获得有限样品范围的情况的实例是来自受控制造过程和过程中的样品。有限的方法范围不排除使用NIR方法。“
 
任何指南中未提及的一个问题是“过程特征”。这是固体剂型的物理参数 - 厚度,硬度,密度,粒径,受影响的过程,也是对光谱有重要影响。光谱。此外,当API含量变大时,Tylenol含有75%的APAP-该产品可能甚至不能保持70%或130%的标签含量。这就是为什么应该首先考虑生产样品。
 
 
 
 
 
 
原文:Updating Guidances & Rules

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